Le malattie nel contesto HLA

L'HLA fa parte di un insieme genetico cui spetta la funzione di controllo e riconoscimento del "Sè" e del "NON - Sè", che prende il nome di Complesso Maggiore di Istocompatibilità (MHC). Fu scoperto originariamente come locus genetico che controllava il rapido rigetto in operazioni di impianto di organi.

Si riusciva cioè a sopprimere tutto il sistema immunitario con farmaci (Th0, Th1, Th2), ma non l'ultima linea della difesa, l'HLA, che spesso causava problemi risultando difficile da regolare farmacologicamente. Fu scoperto che le molecole HLA fanno partire segnali che arrivano a loci immunologici addetti alla produzione di citochine (per esempio recettori IL-2), fu scoperto che l'onnipresenza degli HLA su tutte le cellule nucleate è un prerequisito perché le stesse possano cooperare all'attivazione immunologica. Fu scoperto che le tossine, metalli, o peptidi legati a metalli, vanno direttamente ad attivare gli HLA e dunque la catena di eventi immunologici caratteristica di quegli HLA.

Una volta che la stimolazione diretta sull'HLA sia stata abbastanza consistente e prolungata (e soprattutto in caso di immunosoppressione), si scatena l'autoreattività, influenzata dall'HLA e dalla sua suscettibilità. La fase di immunosoppressione precede sempre la fase di autoreattività (Marichal 1990).

Oggi si è arrivati ad una teoria unificata che riconosce che ai loci HLA sono deputati essenzialmente 2 compiti:

a. riconoscimento antigenico;

b. risposta a tale riconoscimento, mediante stimolazione di Linfociti T.

Individui con caratteristiche immunogenetiche diverse (HLA), esposti alla stessa dose di mercurio, alcuni svilupperanno reazioni mediate da IgE, altri reazioni mediate da linfociti T, altri avranno reazioni limitate o nulle, altri svilupperanno immunosoppressione.

Alla luce di una letteratura medica molto ampia nel campo di autoimmunità e HLA e mercurio, non è difficile vedere come anemia perniciosa, artrite reumatoide, Behcet, pemfigo, tiroidite di Hashimoto, etc. etc., sono tutte reazioni diffuse e sistemiche attribuibili agli effetti immunologici del mercurio su un determinato sistema HLA. Si può ancora parlare di allergie, anche per quelle non riscontrabili con i test classici sopra menzionati. Le abbiamo chiamate diffuse e sistemiche, “diffuse” nel senso che causa e reazione possono difficilmente essere messe in relazione diretta, se non si considera l’immunogenetica e il sistema HLA.

HLA: classificazione e nomenclatura

Nell’essere umano gli HLA vengono mappati sul Cromosoma 6, ma tali molecole, di natura glicoproteica, sono ubicate anche su altri cromosomi, e comunque quelle sul cromosoma 6 sono presenti all’esterno della membrana plasmatica di tutti i diversi tipi di cellule dell’organismo. L’HLA è un dimero, cioè la combinazione di 2 sub-unità, 2 alleli, ereditati geneticamente

Gli HLA si dividono in molecole di classe I, molecole di classe II e molecole di classe III.

Scorrendo la catena del Cromosoma 6 troviamo, nell’ordine, i seguenti loci (secondo la nomenclatura standard):

DP — DQ — DR — HLA di classe III — B — C — A

I loci DP, DQ, DR fanno parte della classe II.

I loci B, C, A fanno parte della classe I.

Alcuni alleli (cioè sub-unità di HLA) sono più suscettibili all’attacco dei metalli. La letteratura medica indica quali HLA danno la suscettibilità ad una determinata malattia autoimmune e in che misura c’è un aumento di incidenza.

Attivazione dell’HLA da parte del mercurio

Mercurio e HLA (alcune citazioni scientifiche)

Tapparo (2000): “Numerose sono le prove documentate nella letteratura che parlano a favore di una generazione della risposta immunitaria specifica ai metalli a livello degli antigeni HLA definiti individualmente della classe II (MHCII)“.

Hanley (1997): “Gli HLA di classe II regolano la risposta autoimmune indotta da mercurio ed altri agenti ambientali (virus, veleni, etc.)

Caruso (1996): “Gli HLA di classe II determinano quale classe di citochine è preferenzialmente indotta (in uno stato di immunodepressione) e dunque il risultato e la manifestazione della risposta immunitaria in ciascun individuo“.

Aten (1991): “L’autoreattività e l’immunosoppressione indotte dal mercurio sono entrambe dipendenti dagli HLA di classe II presenti”.

Dubey (1991): “A seguito di somministrazione di mercurio a cavie, il primo cambiamento osservabile in assoluto, prima di ogni altro evento immunologico, è un’alterazione dell’espressione degli HLA di classe II. A questo aumento dell’espressione dei linfociti fa sempre seguito un’attivazione dei linfociti“.

Hanley (1998): “L’autoimmunità indotta dal mercurio richiede una particolare interazione HLA- linfociti T“.

Vainio (1987): “L’interazione cellule T – cellule B è dipendente dalle molecole HLA, l’identità di aplotipo tra le cellule che collaborano è necessaria, per questo le patologie autoimmuni sono controllate (a volte esclusivamente) dall’HLA  piuttosto che da altre caratteristiche genetiche dell’organismo“.

Hu (1997): “Malattie autoimmuni indotte dal mercurio sono determinate a livello genetico, di certo almeno dagli HLA ereditati, come si evince da esperimenti su topi“.

Roos (1998): “Topi Brown Norway (BN) esposti al mercurio cloruro sviluppano un’autoimmunità sistemica determinata dallo sviluppo dei linfociti Th2, mentre i topi “Lewis”, che sono altamente suscettibili ad autoimmunità di tipo Th1, sviluppano immuno-soppressione dopo la stessa dose di mercurio cloruro. Conclude Roos. la suscettibilità all’autoimmunità, sia di tipo T helper 1- (Th1) che di tipo Th2 è multifattoriale e coinvolge un legame genetico agli HLA di classe 2“.

Alcuni esempi

HLA B27 e mercurio: MacLean e collaboratori scrivono in uno studio del 1992, intitolato -Reattività sulfidrilica dell’epitope HLA B27-: “L’HLA-B27 ha un ruolo importante in numerose patologie infiammatorie. L’HLA-B27 ha una cisteina disponibile sull’epitope associato alla spondilite che viene riportato essere particolarmente reattivo a leganti dello zolfo (mercurio, in questo studio) ed infatti in vitro reagisce all’80% dopo l’esposizione al mercurio”.

Suscettibilità all’amalgama e HLA: Un gruppo di 25 pazienti selezionati che avevano gravi intolleranze ai metalli pesanti usati nei restauri dentali sono stati esaminati per la ricerca di antigeni del sistema HLA. E’ stato trovato un aumento significativo degli HLA B37, B47 e DR4 (Prochazkova J, Bartova J,

Ivaskova E, Kupkova L, Sterzl I, Stejskal VD., “Associazioni con l’HLA in pazienti con intolleranza al mercurio e ad altri metalli usati in ortodonzia”, Dis Markers 2000;16(3-4):135-8).

Lichen e HLA DR3: “E’ stata trovata un’associazione forte tra HLA-DR3 e Lichen orale erosivo, con un valore di RR di 21.0. Inoltre, l’accresciuta frequenza di HLA-DR3 nel lichen orale erosivo suggerisce una componente autoimmunitaria della patogenesi di questa malattia” (Jontell M, Stahlblad PA, Rosdahl I, Lindblom B., “Antigeni HLA-DR3 nel lichen orale erosivo, nel lichen cutaneo e in reazioni lichenoidi”, Acta Odontol Scand Ottobre 1987; 45, 5, pp.309-12)

Sensibilizzazione al mercurio e HLA DR6: (Sato K, Kusaka Y, Zhang Q, Yanagihara M, Ueda K, Morihiro H, Ishii Y., “Ricerca sull’associazione tra sensibilizzazione al mercurio e HLA-DR6”, Contact Dermatitis, Aprile 1996;34, 4, p.295)

La letteratura medica in proposito è abbondante e chiara:

Aten J, Veninga A, DeHeer E, Rozing J, Nieuwenhuis P, Hoedemaeker PJ, Weening JJ Susceptibility to the induction of either autoimmunity or immunosuppression by mercuric chloride is related to the major histocompatibility complex class II haplotype Eur J Immunol 21 1991 611-16 (AJ20) Tournade H, Pelletier L, Pasquier R, Vial MC, Mandet C, Druet P Graft-versus-host reactions in the rat mimic toxin-induced autoimmunity Clin Exp Immunol 81 1990 334-8 (AJ26)

Noel I, Galloway A, Ive FA Hypersensitivity to thiomersal in hepatitis-B vaccine Lancet 338 1991 705 (AJ80)

Seal D, Ficker L, Wright P, Andrews V The case against thiomersal Lancet 338 1991 315-6 (AJ81)

Dubey C, Bellon B, Hirsch F, Kuhn J, Vial MC, Goldman M, Druet P Increased expression of class II major histocompatibility complex molecules on B cells in rats susceptible or resistant to HgCl2-induced autoimmunity Clin Exp Immunol 86 1991 118-23 (AK18)

MHC control of IL-4-dependent enhancement of B cell Ia expression and Ig class switching in mice treated with mercuric chloride van Vliet E, Uhrberg M, Stein C & Gleichmann E Int Arch Allerg Imm 101 1993 392 (AS62)

Investigation of the association between mercury sensitization and HLA-DR6 Sato K, Kusaka Y, Zhang Q, Yanaghihara M, Ueda K, Morhiro H, Ishi Y Contact Dermatitis 34(4) 1996 295 (BT14)

Class II haplotype differentially regulates immune response in HgCl2-treated mice. Hanley GA; Schiffenbauer J; Sobel ES Clinical Immunology and Immunopathology; 84 (3) p328-337 SEP 1997 (BT34)

Major histocompatibility complex class II antigens are required for both cytokine production and proliferation induced by mercuric chloride in vitro. Hu H; Moller G; Abedivalugerdi M Journal of Autoimmunity; 10 (5) p441-446 OCT 1997 (BY38)

Sapin C, Druet P, Vial MC, Guttmann R, Gill TJ Polyclonal activation induced by mercuric chloride: Role of RT1-linked genes Transpl Proc 19 1987 3194-5 (V39)

Reazioni sistemiche al mercurio HLA mediate

L’associazione tra HLA e malattie autoimmuni deve essere intesa in senso di grado di SUSCETTIBILITA’ di una popolazione allelica rispetto ad un’altra. Dobbiamo considerare la predisposizione di alcune popolazioni geniche a una malattia cronica rispetto ad un’altra, in presenza di fattori scatenanti vari e di natura diversa. Solo l’interazione ambientale (mercurio, etc ..) permetterà

all’HLA di esprimere tutto il suo potenziale patologico.

Le otturazioni dentali di amalgama, sebbene rilascino basse dosi di vapori di mercurio, nel computo totale incrementano sostanzialmente l’esposizione umana al mercurio (WHO, 1991).

Richardson (1995) conferma che l’amalgama rappresenta la maggior fonte di esposizione umana al mercurio. Il rilascio di basse dosi di vapori di mercurio avviene durante tutto il periodo di permanenza nel cavo orale dell’amalgama dentale. Studi su autopsie umane, tra gli altri, hanno accertato il grado di accumulo del mercurio da amalgama nell’organismo di portatori e gli organi target.

E’ dunque necessario verificare non solo se, in seguito all’inserimento di amalgama,

1. il paziente possa accusare usare allergie al mercurio

2. ci possano essere effetti tossici acuti

ma anche se:

3. l’insulto ambientale mercurio, rilasciato a basse dosi per periodi prolungati di tempo, possa scatenare, su determinati substrati immunogenetici (HLA), malattie allergiche, ovvero autoimmunità (artrite reumatoide, Chron, psoriasi, etc. etc)

Esempio Tabella HLA: Antigeni d’istocompatibilità e patologie correlate

A1

m. di Hodgkin, epatite cronica attiva, dermatite erpetiforme, ipertiroidismo, tiroidite di Hashimoto, miastenia grave, vitiligine, lussazione congenita dell’anca, CR prostata, CR fegato, iperfunzione adrenocorticale.

A2

vitiligine, anemia aplastica, artrite reumatoide, sclerosi multipla, leucemia linfatica acuta, CR naso-faringe.

A3

sclerosi laterale amiotrofica, sindrome autistica, epilessia, emocromatosi idiopatica, iperfunzione adrenocorticale, epatite cronica attiva.

A9(23) (24)

tromboangioite obliterante, aborto ricorrente, leucemia, sclerodermia, siringomielia, ipotiroidismo congenito (24), CR ovaio, CR stomaco, tumore di Wilms.

A10(25) (26) (34) (66)

vitiligine, polimialgia reumatica, CR stomaco, SIDS.

A11

sindrome autistica, epilessia, ipotiroidismo congenito,. sclerosi multipla.

A19(29)(30)(31)(32)(33)(74)

sarcoma di Kaposi, malattie infiammatorie croniche dell’intestino, panencefalite sclerosante subacuta, linfoma addominale mediterraneo, retinocoiroidopatia, CR fegato, CR rene (30), vitiligine (31).

B5(51)(52)

m. di Hodgkin, tromboangioite obliterante, aborto ricorrente, m. di Behcet, cirrosi autoimmune, cardiomiopatia ipertrofica, diabete mellito giovanile, spina bifida, malattie infiammatorie croniche intestinali, pancreatite cronica idiopatica (51), LES (51), CR mammella (52).

B7

allergie, artrite reumatoide, emocromatosi idiopatica, tromboangioite obliterante, dermatite atopica, intolleranze alimentari, m. celiaco, s. di Lennox-Gastaut, connettivopatia, psoriasi volgare, narcolesia, neurite ottica, anemia perniciosa, amiotrofia spinale, artrite reumatoide senile.

B8

Allergie, m. di Hodgkin, epatite cronica attiva, dermatite erpetiforme, intolleranze alimentari, m. celiaco, tiroidite di Hashimoto, miastenia grave, sclerosi multipla, diabete mellito giovanile, psoriasi volgare, uveite anteriore acuta, polineuropatie, deficit 21 idrossilasi, anemia emolitica autoimmune,

nefropatia membranosa idiopatica, deficit di IgA, m. di Sjogren, CR prostata, CR. gh. salivari, polimialgia reumatica.

B12(44)(45)

miastenia grave, leucemia linfatica acuta, tromboangioite obliterante, porpora trombocitopenica autoimmune, piastrinopenia, cardiomiopatia ipertrofica, glomerulonefrite, CR esofago, CR fegato, CR ovaio, CR. gh. salivari, linfoma follicolare, retinoblastoma, uveite.

B13

psoriasi, LES, neuroblastoma, non responder al vaccino.

B15(62)(63)(75)(76)(77)

malattie infiammatorie croniche intestinali, m. di Alzheimer, sclerosi multipla.

B16(38)(39)(3901)(3902)

tiroidite di Hashimoto, depressione maniacale, m. di Parkinson, psoriasi, sordità, polimialgia reumatica (38), artropatia psoriasica (38), adenoma colon-rettale (40), sclerosi multipla (40), dementia paralitica (40).

B17(57)(58)

malattie infiammatorie croniche intestinali, psoriasi, artrite reumatoide.

B18

m. di Hogkin, nefropatia membranosa idiopatica, diabete mellito giovanile, dementia paralitica, nefrite di Schonlein-Henoch, CR ovaio, sordità.

B21(49)(50)

diabete mellito giovanile, neuroblastoma.

B22(55)(56)(54)

CR prostata, polipi adenomatosi intestinali, artrite reumatoide, sclerosi

multipla.

B27

artrite reumatoide, spondilite anchilosante, malattie infiammatorie croniche intestinali, uveite anteriore acuta, leucemia granulocitica.

B35

malattie infiammatorie croniche intestinali, dermatite atopica, prolasso della mitrale, tiroidite subacuta, epatite cronica attiva, aborto ricorrente, CR colon e retto, CR polmone, azoospermia, AIDS.

Bw4

dermatite atopica.

Cw1

spondilite anchilosante.

Cw2

spondilite anchilosante.

Cw3(9)(10)

diabete mellito giovanile, risposta immune a virus vaccinali.

Cw6

malattie infiammatorie croniche intestinali, psoriasi.

Cw7

epatite cronica attiva, psoriasi.

CLASSE II

DR1

artrite reumatoide.

DR2(15)(16)

sclerosi multipla, tromboangioite obliterante, neurite ottica, narcolessia, porpora trombocitopenica autoimmune, s. di Goodpasture, LES.

DR3 (17)

dermatite erpetiforme, ipotiroidismo, miastenia grave, leucemia mieloide acuta, m. celiaco, deficit di IgA, nefropatia membranosa idiopatica, LES, diabete mellito giovanile, m.di Addison.

DR4

epatite cronica attiva, s. di Felty, pemfigo, nefropatia IgA, LES, artrite reumatoide, diabete mellito autoimmune.

DR5(11)(12)

s. autistica, epilessia, tiroidite di Hashimoto, artrite reumatoide, anemia perniciosa, sarcoma di Kaposi, sclerodermia, AIDS, porpora trombocitopenica autoimmune.

DR6(13)(14)

sclerosi multipla, emocromatosi idiopatica.

DR7

artrite reumatoide, epilessia, sindrome autistica, sclerosi multipla, m.

celiaco, m. di Behcet, s. nefrosica, psoriasi.

DR51

narcolessia.

DQ1(5)(6)

sclerosi multipla.

DQ2

m. celiaco.

DQ3(8)(7)(9)

m. celiaco.

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