Vaccino antimeningococco B: c’era una volta un norvegese, un cubano, un neozelandese e un italiano

bexseroPremessa

Abbiamo già affrontato una prima questione nell’articolo Princeton e la meningite di tipo B e avevamo chiuso l’articolo riportando che, il 23 luglio 2013, il Joint Committee on Vaccination and Immunization [JCVI] nel Regno Unito ha rifiutato di approvare il nuovo vaccino antimeningococco B, affermando che “è troppo costoso e il produttore non ha segnalato abbastanza prove di sicurezza e di efficacia per prevenire la meningite“. Il Direttore responsabile del settore Immunizzazione, Professor David Salisbury, ha affermato:

Questa è una situazione molto difficile in cui abbiamo un nuovo vaccino contro la meningite B, ma ci mancano prove importanti. Abbiamo bisogno di sapere quanto è efficace la sua protezione, quanto tempo ci proteggerà e se fermerà la diffusione dei batteri da persona a persona.

Saggiamente, il JCVI ha rifiutato di approvare il nuovo vaccino a causa della mancanza di studi di efficacia clinica.

Il nuovo vaccino è stato approvato nell’Unione Europea e in Australia a seguito di una sperimentazione che ha coinvolto 1.800 bambini che hanno mostrato [secondo il produttore] una risposta immunitaria “robusta” quando il vaccino è stato somministrato da solo o combinato ad altri vaccini. Questa ipotetica percezione si basa su qualcosa chiamata “protezione surrogata“, cioè, una protezione che sarebbe acquisita, ma non dimostrata!, per la presenza di anticorpi nel flusso sanguigno. Il JCVI ha osservato che l’efficacia contro la malattia non è stata stabilita ed è interessante notare che la risposta anticorpale del nuovo vaccino è svanita rapidamente!

Come la maggior parte delle situazioni che riguardano il settore farmaceutico, in questo periodo di vacche sempre più magre, è tutta una questione di soldi. Novartis volava alto in borsa quando Bexsero è stato approvato dall’Unione Europea. Novartis sta per generare un fatturato annuo di 700 milioni dollari nel 2020 e 1,45 miliardi dollari entro il 2016 solo da questo vaccino, a seconda dell’analista che valuta la pratica. Tuttavia, il giubileo svanisce rapidamente dopo il rifiuto del Regno Unito, come ha riportato anche la Reuters:

Il rifiuto del Bexsero dal JCVI rappresenta una battuta d’arresto materiale per la divisione vaccini di Novartis. In assenza di un successo del ricorso, le entrate del vaccino Bexsero saranno probabilmente limitate a un minimo contributo proveniente dal mercato.

Oggi, più di ieri, è sempre più ovvio che Novartis sta usando alcuni casi isolati di meningite, come a Princeton, come il recente caso di Brescia o come i casi precedenti di Verona e Cagliari [questi ultimi deceduti per “sepsi” e non per una “meningite”], per forzare il suo vaccino [vi sono per esempio in circolazione alcuni video editi da pediatri della Toscana – sarà un caso che Novartis ha sede a Siena – dove si respira aria di mercificazione della paura], al fine di recuperare le perdite e competere con la masse dei ricavi generati da Merck, GlaxoSmithKline e Sanofi.

Fasi sperimentazioneLa fotografia qui a fianco basta per spiegare e comprendere come il nuovo vaccino ha bisogno di trovare conferme sulla popolazione bersaglio a cui è indirizzato [FASE IV]. Pertanto ogni occasione diventa propizia per proporlo e “sperimentarlo in vivo“, senza alcuna garanzia di efficienza ed efficacia, sulla massa di una popolazione inconsapevole martellata da messaggi mediatici carichi di terrore.

La diagnosi clinica iniziale della malattia causata da meningococco B è quasi impossibile, perché gli aspetti clinici classici della malattia meningococcica si manifestano tardivamente e, a volte, in modo fulminante!

Leucocitosi, ma anche leucopenia e PCR [Proteina C-Reattiva] molto elevata sono altri frequenti reperti.

Durante la fase acuta della malattia meningococcica invasiva si rendono fortemente positive altre proteine della fase acuta: per esempio la procalcitonina.

Nella forma setticemica si ha un quadro di CID [Coagulazione Intravasale Disseminata] e le piastrine, il fibrinogeno e i fattori II V VII XIII sono diminuiti.

La diagnosi eziologica si basa su emocoltura ma anche sull’esame diretto o mediante colture del materiale infetto, ottenuto con il grattamento delle petecchie, dal liquido sinoviale, dall’escreato e da altri liquidi organici. Importantissimo è l’esame del liquor: glicorachia bassa e proteinorachia alta. L’impiego della reazione polimerasica a catena – da non confondere con la Proteina C Reattiva – raggiunge una diagnosi eziologica in molti casi.

Le emocolture documentano la presenza del meningococco nel 35% dei casi di meningite e nel 50-75% dei casi di meningococcemia o di meningococcemia più meningite. L’identificazione diretta del sedimento liquorale e l’isolamento in coltura sono, insieme alla PCR, le prove più importanti.

Tetraplex, citometria di flusso, è stata studiata per la valutazione quantitativa degli anticorpi sierici IgG verso Neisseria meningitidis sierogruppo A, C, Y e W135 e non ha alcuna valenza per il sierogruppo B.

Oggi si grida a gran voce la soddisfazione di avere questo nuovo vaccino contro il sierogruppo B, però …. Però, la storia insegna che finora non è stato possibile preparare vaccini efficaci contro il sierogruppo B, partendo dal polisaccaride B.

Infatti, con questo polisaccaride la risposta anticorpale manca anche quando si vaccinano soggetti in età superiore ai 5 anni. Studi sierologici in pazienti che hanno superato un’infezione da meningococco, sierogruppo B, hanno dimostrato che gli anticorpi, presenti durante la convalescenza, non sono diretti verso gli antigeni polisaccaridici della capsula, ma verso antigeni proteici della membrana cellulare.

Come mai il polisaccaride della capsula non è immunogeno? Si ipotizza che questo sia dovuto al fatto che l’acido sialico che ne fa parte, sia identico a quello presente nelle molecole di adesione delle cellule nervose [PSA-NCAM] del cervello fetale e in piccola quantità nei tessuti dell’adulto, per cui è difficile che sia un buon immunogeno, in quanto è indotta una tolleranza immunologica.

Per risolvere questo problema, i ricercatori hanno cercato di percorrere altre strade. A tale scopo sono stati preparati diversi tipi di vaccini:

  • vaccini preparati con la proteina della membrana esterna classe I [PorA], in vescicole adiuvate da fosfolipidi [tipo norvegese]
  • vaccini preparati con proteine della membrana esterna [tipo cubano]
  • vaccini preparati su misura [taylor-made o neozelandese] per epidemie, dovute a meningococco B clonale
  • vaccini preparati con queste e altre proteine di superficie del meningococco B [preparati da Novartis e Pfizer]

Il nuovo vaccino Bexsero nasce come mescolanza derivata da questo insieme di esperienze. Nelle prime righe del suo foglietto illustrativo riporta a chiare lettere tutto questo minestrone, e per questo motivo il medicinale è sottoposto a monitoraggio addizionale, ovvero, è stata concessa licenza di sperimentazione in vivo sulla massa a un vaccino di cui non si conosce efficacia ed efficienza.

E qui la storia di approvazione di questo vaccino potrebbe rappresentare, benché non vi sia nulla da ridere, una delle tante barzellette in cui i protagonisti sono “un norvegese, un cubano, un neozelandese e un italiano“.

Il tipo norvegese

Nel 1988-1991 fu introdotto in Norvegia uno studio con un vaccino preparato con il complesso intero della membrana esterna del meningococco gruppo B, ceppo 44/76, che mostrò una efficacia del 57% in bambini età scolare. In una vasta casistica fu accertato che l’efficacia del vaccino scendeva dall’87%, a 10 mesi dalla vaccinazione, fino al 57% dopo un periodo di 29 mesi. Venne concluso che con questo vaccino erano necessarie 3 dosi. Attualmente il Novergian Institute of Public Health [NIPH] prepara un vaccino a partenza dal ceppo 44/76 alle 3 dosi si aggiunge una 4 dose di richiamo, ma la percentuale d’efficacia del vaccino rimane invariata. Tra gli effetti avversi è stata riportata la Sindrome da stanchezza cronica e la Sindrome Guillain-Barré.

Il tipo cubano

L’Istituto Finlay di Cuba ha preparato, molti anni fa, un vaccino bivalente, costituito dal polisaccaride C e da una mescolanza delle proteine della membrana esterna del gruppo B [OMP], con l’aggiunta di proteoliposomi come adiuvanti. Questo vaccino è stato usato in 20 paesi dell’America latina. L’attività indotta dai vaccini OMP fu attribuita prevalentemente alla presenza di anticorpi battericidi diretti verso la proteina PorA. Poiché non tutti i ceppi di meningococco B esprimono la stessa quantità e lo stesso tipo di proteina PorA, vari autori conclusero che un vaccino basato solo su questa proteina può avere importanti limitazioni nella prevenzione delle infezioni da meningococco B. Con il vaccino cubano si ebbero reazioni locali nel 62% dei riceventi e generali nel 5%.

Il tipo neozelandese

Questo vaccino, il cui nome è MenNZB, fu prodotto secondo la tecnica norvegese in collaborazione con il Novergian Institute of Public Health verso un preciso ceppo di meningococco B [B:4:p:1,7-,4] principale responsabile nell’85% dei casi di una vasta epidemia che interessò 5400 persone, soprattutto Maori, con 218 decessi. Il vaccino viene somministrato per complessive 4 dosi. Purtroppo questo tipo di vaccino [taylor-made o “fatti su misura” che dir si voglia] non è utilizzabile nel nostro e in molti altri Paesi occidentali, nei quali i sottotipi circolanti sono numerosi.

L’Italiano e la reverse-vaccinology

Come in tutte le storie che si rispettano, la scena finale spetta all’italiano. A causa dell’impossibilità di preparare un vaccino efficace a partire dal polisaccaride della capsula del sierogruppo B, sono state seguite altre vie, basate essenzialmente sugli anticorpi proteici della membrana esterna del meningococco B. La più importante limitazione di questa nuova strada è che alcune proteine sono diverse da un ceppo a un altro, per cui l’attività battericida, indotta dal vaccino, è diretta solo verso meningococchi, appartenenti al ceppo omologo, da cui l’antigene deriva, come è stato nel caso del tipo neozelandese.

E’ ovvio che, proprio per la diversità genetica del meningococco B, un vaccino del genere non è utilizzabile nel nostro Paese dove circolano una decina di meningococchi B, geneticamente e fenotipicamente diversi.

A seguito dell’utilizzo di sofisticati programmi bioinformatici, sono stati identificati i geni delle proteine presenti sulla superficie del meningococco B: esse sono state riconosciute da parte di anticorpi specifici, presenti dopo il superamento naturale dell’infezione o dopo una vaccinazione sperimentale di cui non è dato sapersi.

La preparazione di un vaccino, a partire dal genoma dell’agente infettivo viene comunemente indicato con il termine reverse-vaccinology.  Tale modalità è stata introdotta dalla Novartis di Siena [Rino Rappuoli e Maria Grazia Pizza]. Delle 6oo proteine identificate dal meningococco B [il primo batterio studiato con questa nuova tecnica] sono stati identificati i candidati più idonei per la preparazione del vaccino, sulla base di queste carattieristiche:

  • presenza sulla superficie del meningococco, accessibili agli anticorpi battericidi
  • possibilità di indurre anticorpi battericidi
  • capacità d’indurre protezione nell’animale

Alla fine di una ricerca durata anni di lavoro, sono poi state isolate 20 proteine candidate e infine 5, che sono andate a costituire il nuovo vaccino contro il meningococco B.

In studi su animali da laboratorio, ottenuti con un vaccino sperimentale 5CVMB [5 Component Vaccine against Men B], costituito da questi cinque antigeni e adiuvato con idrossido di alluminio, sono stati rinvenuti titoli battericidi contro 66 di 85 ceppi rappresentativi, secondo il produttore, dell’intera popolazione di meningococco B. Uno studio dimostra che i sieri di topi immunizzati con questo vaccino hanno anticorpi battericidi diretti contro il 78% dei ceppi di meningococco B. Infine, il vaccino 5CVMB è stato avviato alla sperimentazione clinica sull’essere umano.

La fase sperimentale sembrava manifestare un buon profilo di sicurezza e tollerabilità, induceva anticorpi con attività battericida in quasi tutti gli adulti e i lattanti in età inferiore ai 12 mesi contro diversi ceppi, ma non contro tutti. Insomma, la solita distorsione sistematica attuata dal produttore per garantirne poi l’immissione sul mercato.

Un vaccino simile a cinque componenti proteiche, DNA ricombinanti [NadA, fHBP, GNA 2132, NHBA], è già stato usato con 4 dosi [2, 4, 6 e 12 mesi] nel Regno Unito. Curiosamente, come anticipato nella premessa e come analizzeremo a breve, il rifiuto principale all’uso di Bexsero arriva proprio dalle autorità sanitare del Regno Unito.

E’ risaputo che l’italiano è molto creativo. Così, ha l’idea illuminante e pensa di confondere le carte creando un vaccino a quattro componenti proteiche, dove spiccano proteine di fusione, derivate dalle identiche proteine del vaccino a cinque componenti.

Le proteina di fusione sono proteine formate con la tecnica DNA ricombinante e costituite dalla codifica di un gene legato a determinato terminale di un altro gene.

Questo vaccino è stato approvato per l’Europa senza possedere le garanzie tecniche di “efficacy” ed “effectiveness“, supportata dal fatto che il foglietto illustrativo riporta immediatamente in apertura il triangolino nero riservato a farmaci osservati speciali e ci avvisa, indirettamente, che è in atto una “sperimentazione in vivo” sulla massa, alla ricerca della rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza.

Bexsero_bugiardino

Morale della storia: cambiando l’ordine dei fattori il prodotto finale non cambia e nel Regno Unito, dove la meningite meningococcica ha un tasso dieci volte superiore che in Italia, hanno inizialmente negato l’immissione del vaccino sul mercato.

AGGIORNAMENTO al 30/03/2014 – Bexsero ha ottenuto il consenso alla commercializzazione nel Regno Unito.

Riproduzione riservata ©

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