Proseguiamo ad avere ragione: l’Autismo non è malattia genetica

L’ultimo studio genomico mai realizzato per l’Autismo, in ordine di tempo, è stato pubblicato su “Nature Medicine” da Stephen Scherer e collaboratori dell’Hospital for Sick Children di Toronto, in Canada, direttore del progetto Autism Speaks MSSNG, un database di circa 1000 sequenze genomiche anonime.

L’analisi del genoma di 340 soggetti autistici, una tra le più ampie finora realizzata, mette palesemente in crisi le fantasiose ipotesi formulate addirittura sulla componente ereditabile della patologia. Le alterazioni genetiche legate al rischio di Autismo, infatti, sono state rilevate solo in una minoranza di casi. E quando sono risultate presenti, non erano condivise nelle coppie di fratelli entrambi autistici.

Il risultato è stato sorprendente per coloro che basano le loro convinzioni su un modello diagnostico sbagliato. Infatti, la maggior parte dei bambini [70%] presentava poche – o nessuna – delle variazioni genetiche note per essere associate al rischio di autismo. Inoltre le coppie di fratelli autistici condividevano lo stesso gene legato all’autismo in meno di un terzo dei casi.

Pertanto, questi risultati rappresentano un’ulteriore prova – se ancora ne avevamo bisogno – di quanto è profondamente errato il modello più conveniente dell’influenza della componente genetica sullo sviluppo dei Disturbi dello Spettro Autistico [DSA], il cui grado di familiarità è sempre più spesso smentito dagli stessi scienziati che, tanto diligentemente, ipotizzavano l’esistenza di geni ereditabili predisponenti al rischio di malattia.

Riproporvi le parole di Stephen Scherer rappresenta “musica per le nostre orecchie

Sapevamo che esistono notevoli differenze tra i casi di autismo, ma questo risultato dice qualcosa di più: che ogni soggetto autistico è diverso dall’altro. […..] E ciò significa che non è corretto  ricercare i geni associati al rischio, come si fa adesso con i test diagnostici: occorrerebbe una valutazione complessiva del genoma di ciascun individuo per capire in che modo utilizzare la conoscenza dei fattori genetici per un trattamento personalizzato.

In sostanza, l’autismo non è diagnosi a taglia unica: fatevene una ragione !

Patologia rara fino a pochi anni orsono, il Disturbo dello Spettro Autistico descritto per la prima volta circa settanta anni fa da Leo Kanner mantiene incertezza di caratteri distintivi e confini nosografici con sindromi simili. Secondo la definizione del DSM V della American Psychiatric Association [Washington D.C., 2013]

Il Disturbo dello Spettro Autistico è una sindrome comportamentale causata da un disordine dello sviluppo biologicamente determinato, con esordio nei primi tre anni di vita. Le aree prevalentemente interessate sono quelle riguardanti l’interazione sociale reciproca, all’abilità di comunicare idee e sentimenti oltre alle capacità di stabilire relazioni con gli altri.

Il Disturbo dello Spettro Autistico si configura come disabilità permanente, con deficit ad espressività variabile, che accompagna l’individuo nel suo ciclo vitale; rientra tra i Disturbi dello Sviluppo ed è caratterizzato da alterazioni nell’ambito del linguaggio, della comunicazione e delle abilità sociali, nonché da comportamenti ripetitivi e stereotipati.

L’Autismo Infantile regressivo, cioè quello che compare in bambini altrimenti sani dopo un periodo più o meno lungo di normale sviluppo psicomotorio è malattia moderna. Le prime segnalazioni risalgono al 1943. Era di assai rara osservazione al di fuori degli Stati Uniti, sino agli anni ’80 quando si segnalarono le prime avvisaglie di quello che è diventato un incremento rapidamente progressivo.

Le cause del Disturbo dello Spettro Autistico spesso non sono conosciute; la diagnosi viene effettuata in base a una serie di indicatori comportamentali ed ha una prevalenza di 1 caso su 68 con una frequenza circa 3-4 volte superiore nei maschi rispetto alle femmine. A spiegare questa frequenza maggiore nei maschi sembra che il progesterone abbia un ruolo importante.

Dal punto di vista clinico sono patologie caratterizzate da compromissione di diverse aree dello sviluppo:  regressione del linguaggio, difficoltà alle relazioni sociali, interessi ristretti , comportamenti   e attività stereotipate.

Nella psichiatria ufficiale, il termine “Autismo” è stato introdotto molto lentamente. Infatti, uno degli strumenti nosografici come il Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM] dell’American Psychiatric Association [APA] nelle sue due prime edizioni [1952, 1962] non riporta il termine “Autismo” e i disturbi di questo tipo sono raggruppati nel concetto empirico di “Reazione Schizofrenica di Tipo Infantile

E’ nella Terza Edizione, DSM-III, pubblicata appunto nel 1980, dove figuravano un totale di 224 disturbi che, nella sezione inerente all’infanzia, fanciullezza ed adolescenza, furono aggiunti 32 nuovi disturbi mentali. Fra questi:

Disturbo da Deficit dell’Attenzione ed Iperattività [ADHD], Disturbo della condotta, Disturbo dello sviluppo della lettura, Disturbo dello sviluppo aritmetico, Disturbo dello sviluppo del linguaggio, Disturbo Pervasivo dello Sviluppo e Disturbo dello Spettro Autistico [comprendente Autismo Infantile e Autismo Atipico].

In un’ulteriore revisione del 1987, DSM-III-R, furono elencati 253 disturbi mentali e nella categoria Disturbo Pervasivo dello Sviluppo fu considerato sia il Disturbo Autistico Atipico che il Disturbo Autistico propriamente detto, ovvero ciò che è parte integrante della moderna definizione di Autismo. Però, da questa definizione sono scomparse due terminologie chiave: “psicosi” e “infantile“.

La scomparsa del sostantivo “psicosi“ determina la definitiva distinzione dell’Autismo dall’entità clinica del concetto psicopatologico di “sintomo della schizofrenia“. E la scomparsa dell’aggettivo “infantile“ rappresenta la presa d’atto di un’evidenza che, per una qualche ragione, prosegue a sfuggire: l’Autismo non è solo “infantile“, ma è presente nella persona nell’intero “arco della vita”.

Nell’edizione successiva DSM-IV, pubblicata nel 1994, nella categoria Disturbo Pervasivo dello Sviluppo erano inclusi il Disturbo Autistico, il Disturbo di Asperger, il Disturbo Disintegrativo dell’Infanzia, la Sindrome di Rett e il Disturbo Pervasivo dello Sviluppo Non Altrimenti Specificato [PDD-NOS].

Nella recente edizione DSM-V, pubblicata nel maggio 2013, è stata abbandonata definitivamente la dizione Disturbo Pervasivo dello Sviluppo a favore della dizione generalizzata di Disturbo dello Spettro Autistico, abolendo le precedenti differenziazioni [specialmente fra Sindrome di Asperger e Autismo].

Tutto ciò dimostra che la diagnosi in Psichiatria è una banale questione grammaticale! Un modo come un altro per mettere il nome a un quadro clinico, a un fenomeno, così, dopo che gli hai trovato il nome, quel fenomeno appare meno ignoto.

La descrizione delle malattie psichiatriche basata sul DSM americano, il Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders dell’American Psychiatric Association, e sull’ICD, l’International Classification Deseases, dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, è una pura convenzione nominalistica, di scarso valore oggettivo!

L’eziologia dei Disturbi dello Spettro Autistico non è ancora completamente conosciuta. Le evidenze disponibili suggeriscono che l’interazione tra fattori genetici e ambientali possa avere un ruolo nel predisporre allo sviluppo della patologia ma, come viene sempre più dimostrato, a differenza di quanto asseriscono i promotori vaccinali, essendo di norma escluse le prime, risaltano maggiormente le seconde.

Tra quest’ultime, entra di diritto l’incremento della prescrizione di farmaci e vaccini in età pediatrica che, negli ultimi decenni, ha contribuito senza ombra di dubbio all’aumento dell’incidenza dell’autismo. E il problema non sarà mai risolto finché qualcuno non condurrà uno “studio indipendente” che separi i soggetti regressivi – quei bambini che cominciano a svilupparsi normalmente e poi regrediscono – dai soggetti non regressivi.

Vi sono bambini che stanno incredibilmente male e manifestano gravi sintomi congruenti con l’autismo quasi subito dopo essere stati vaccinati. In questi casi è risultata giusta, pertinente e causale, la diagnosi di disturbo mitocondriale.

Il nucleo di una cellula contiene i cromosomi; è lì che sono codificati i nostri geni. Ma fuori dal nucleo, nel citoplasma della cellula, ci sono degli organelli [il nome viene dall’idea che gli organelli sono per la cellula quello che gli organi – cuore, reni, fegato, polmoni, intestino, etc. etc. – sono per l’organismo], tra i quali ci sono i mitocondri. Ogni cellula ha centinaia di migliaia di mitocondri, che hanno la funzione di convertire le molecole in energia. I mitocondri hanno il loro DNA, distinto dal DNA dei cromosomi. Il DNA mitocondriale può subire mutazioni. La vaccinazione può causare danno mitocondriale a tal punto da risultare causale all’esordio dei sintomi di autismo. Alcuni sintomi possono essere relativamente lievi, alcuni più severi, fino a mettere a rischio la vita; alcuni potrebbero comprendere la perdita della coordinazione muscolare, problemi visivi e uditivi, disturbi dell’apprendimento, disturbi gastrointestinali, effetti neurologici. Tutti questi sintomi farebbero parte del disturbo mitocondriale, e tutti sarebbero congruenti con la diagnosi di autismo.

Che il DNA avesse qualcosa a che fare con l’autismo gli Scienziati cominciarono  a chiederselo già nel 1977, quando fu pubblicato il primo studio sull’autismo nei gemelli. I risultati dello studio fecero sensazione, anche se il campione era piccolo. Il tasso di concordanza [ovvero che i gemelli condividono il tratto] per l’autismo infantile tra coppie di “gemelli identici” era del 36% [4 coppie su un totale di 11]. Ma in dieci coppie di “gemelli diversi”, o gemelli fraterni, il tasso di concordanza era “ZERO”. Entrambi questi parametri possono sembrare bassi, ma si ricordi che solo tre anni dopo il DSM-III avrebbe indicato i primi criteri diagnostici formali per l’autismo.

E con i cambiamenti attuati nelle successive edizioni del DSM, con gli standard diagnostici di oggi, i tassi di concordanza nello stesso campione sarebbero dell’82% per i “gemelli identici” [9 coppie di gemelli su 11] e del 10% per i “gemelli fraterni” [1 coppia su 1]). Poiché i “gemelli identici” condividono il medesimo DNA, questi risultati sostengono con forza l’idea che l’autismo sia di origine genetica. Ma l’influenza del DNA non è assoluta! Se uno di due “gemelli identici” è autistico è molto probabile che lo sia anche l’altro, ma non nel 100% dei casi. Perché? Potremmo porci lo stesso interrogativo a proposito di altre lievi differenze in ”gemelli identici”. I loro genitori riescono sempre a distinguerli, e in alcuni casi le differenze sono abbastanza evidenti, da permettere a chiunque di distinguerli. Un motivo è che anche quando il genotipo [il DNA al concepimento] è identico nei due gemelli, i geni possono funzionare in modo diverso nella cellulaL’altra ragione è che i genotipi possono non essere identici alla nascita, a causa di mutazioni spontanee del DNA di uno dei due gemelli o di tutti e due. Entrambi i gruppi di differenze genetiche contribuiscono a formare il fenotipo di un individuo, cioè il suo aspetto fisico, il suo intelletto e la sua personalità. Pertanto, sapere che la genetica ha un ruolo nell’autismo rappresenta solo un punto di partenza infinitesimale.

Un’altra domanda è: quale gene, o quali geni?

Anche nei primi anni del XXI secolo, alcuni ricercatori nutrivano la speranza che l’autismo potesse essere il risultato di una o poche deviazioni genetiche nel DNA di un individuo. Costoro nutrivano l’ipotesi che l’autismo fosse come la Sindrome di Down che, scoperta nel 1959, è direttamente attribuibile a un cromosoma 21 in più [tre cromosomi anziché due]: per la prima volta, una variazione del numero di coppie di cromosomi fu riconosciuta come causa di una disabilità intellettiva. Nel caso della Sindrome di Down, la relazione tra causa ed effetto è chiara. Ma, nel complesso, la genetica dell’autismo è tutt’altro che semplice e chiara.

autism genetic landscapeDopo che lo Human Genome Project e Celera Genomics, nel 2001, hanno mappato il genoma, decine di istituzioni in diciannove Paesi si sono consorziate per creare l’Autism Genome Project [AGP], un progetto per la ricerca sulle basi genetiche dell’autismo. Utilizzando un database di 1400 famiglie, questo consorzio ha messo a punto il gene chip, una tecnologia funzionante a livello di risoluzione molto più alto rispetto ai metodi precedenti, che ha consentito di osservare migliaia di varianti del DNA tutte insieme su un unico chip invece che una alla volta. Al termine della fase 1 dell’AGP, nel 2007, il consorzio pubblicò in Nature Genetics  un articolo [il primo di una lunga serie] che identificava alcune particolari aree del genoma come “ipotetiche” favorenti l’autismo.  Tra le strade indicate per la ricerca futura suggerivano di valutare le mutazioni di un gene che codifica una proteina chiamata neurexina. Questa scoperta cercava di confermare i risultati della ricerca precedente, che aveva identificato una mutazione nella codifica della proteina SHANK3. Ma, oltre a indicare una direzione alla ricerca futura, l’articolo dimostrava la strategia che i ricercatori dell’AGP avevano utilizzato per rilevare le mutazioni. Essi cercavano delle CNV [copy number variations], ovvero duplicazioni sub-cromosomiche, delezioni o riarrangiamenti di sezioni di DNA, che hanno la potenzialità per alterare il funzionamento di un gene e sono in gran parte ereditarie. Tuttavia, alcune CNV non sono ereditarie e sorgono spontaneamente [mutazioni de novo] e in larga maggioranza sono benigne. Infatti, gli stessi genetisti stimano che ogni genoma [il DNA unico di ognuno] potrebbe contenere migliaia di CNV, senza causare alcuna patologia, in quanto sono espressione dell’unicità di una persona.

La speranza che l’autismo potesse essere fatto risalire a una o anche ad alcune variazioni genetiche divenne sempre meno realistica alle soglie del 2010.  Quando terminò la fase 2 dell’AGP, che attingeva al DNA di 996 bambini statunitensi e canadesi in età di scuola elementare diagnosticati con Disturbo dello Spettro Autistico, dei loro genitori e di 1287 soggetti di controllo, i ricercatori avevano identificato decine di CNV potenzialmente associate ai DSA ma nessuna di queste garantiva l’espressione della malattia.

Nel 2012 i genetisti avevano associato i DSA a centinaia di CNV. La ricerca venne ulteriormente complicata dal fatto che moltissime CNV sembravano essere, se non uniche, almeno estremamente rare.

Nel settembre 2012 un articolo pubblicato dalla rivista Science, riferiva gli straordinari progressi realizzati nell’identificazione di possibili CNV legate all’autismo ma senza alcun singolo locus che rendesse conto di più dell’1% dei casi !!!

A volte i genetisti parlano di una relazione “molti a uno“: più mutazioni genetiche considerate e un unico esito. Ma, specificatamente, quale esito? Una diagnosi di autismo? Un sintomo autistico?  Come accade con il neuroimaging, tentare di comprendere l’autismo attraverso la genetica risulta un’impresa complicata dalla eterogeneità dell’autismo stesso, che si manifesta in numerosi tratti, e questi tratti non sono identici da un individuo all’altro. Anche se i genetisti arrivano a correlare una mutazione con l’Autismo [indipendentemente dal fatto che la mutazione sia collegata ad altre patologie], non sono MAI in grado di definire con certezza se una mutazione da sola è sufficiente a creare un tratto simil-autistico, oppure se l’emergere di un singolo tratto dipende invece da una combinazione di mutazioni.

In anni recenti, l’opinione dei ricercatori si è spostata verso questa seconda ipotesi, ovvero si è spostata sul fatto che lo sviluppo del cervello probabilmente è molto sensibile a squilibri di dosaggio. In sostanza, un ipotetico “insulto” [così i genetisti chiamano una mutazione potenzialmente dannosa per la salute] può essere sufficiente a creare uno sconvolgimento. E come la mettiamo se gli insulti [vaccinali] diventano due? E come la mettiamo se gli insulti [vaccinali] diventano sei? ….. Vi auguriamo “Buona fortuna” nel trovare le risposte.

Ancora oggi, nel 2015, contemporaneamente alla nuova pubblicazione su “Nature Medicine”,  possiamo riaffermare a gran voce che:

non c’è alcun ricercatore al mondo che possa affermare di aver trovato il gene o i geni responsabili di qualsivoglia malattia psichiatrica, ma nemmeno di avere individuato, senza ombra di dubbio, il posto dove cercarli. Inoltre, nessuna delle varianti genomiche che sono state individuate finora è stata osservata più di due volte nei campioni dei soggetti osservati, e la maggior parte sono state osservate una volta sola.

autismo regressivo

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