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Lo streptococco β-emolitico gruppo A [SBEGA] è uno degli agenti batterici più diffusi in patologia umana. La malattia che più spesso determina è la faringotonsillite acuta che è frequente e si presenta con sintomi poco specifici in bambini in età inferiore ai 3 anni.

Solo di rado i soggetti non trattati sviluppano complicazioni purulente a distanza, come otite media, sinusite, ascessi peritonsillari e retrofaringei e adenite cervicale suppurata. Esistono poi due complicanze, che insorgono a distanza di 10–20 giorni dall’infezione acuta, che non sono di tipo suppurativo: la malattia reumatica e la glomerulonefrite acuta [GNA]. È interessante notare che la malattia reumatica viene solo dopo un’infezione da SBEGA del faringe, mentre la glomerulonefrite acuta segue sia a un’infezione faringea sia a un’infezione cutanea da streptococco. È da sottolineare l’elevata incidenza di malattia reumatica fra gli aborigeni australiani [Brandt ER et al, 2000 ; McDonald M et al, 2004].
Di recente è stata descritta un’artrite reattiva post-streptococcica, di cui non è stata ancora stabilita con sicurezza l’evoluzione e quindi la necessità assoluta di una prevenzione duratura della malattia reumatica con benzatin-penicillina G. Tuttavia, un trattamento preventivo con benzatina, somministrata mensilmente, viene consigliato per un anno [Ahmed S e Ayoub EM, 2001].

Associata a un’infezione da SBEGA è anche la scarlattina, causata da una delle diverse tossine eritrogeniche prodotte dallo streptococco. Oggi la scarlattina viene considerata come un’infezione streptococcica, nella quale il germe ha messo la sua firma. Le complicanze immediate e a distanza sono le stesse, già prima ricordate.
Dopo la localizzazione faringea, la localizzazione primitiva più frequente è quella a carico della cute: piodermite e impetigine. Sempre a carico della cute è possibile il manifestarsi di una erisipela o di una cellulite o di una dermatite perianale.
La fascite necrotizzante e la sindrome da shock settico sono rare evenienze, dovute all’azione di streptococchi particolarmente virulenti.

Una localizzazione al sistema nervoso centrale e in particolare ai nuclei della base è la PANDAS [Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections], che insorge a distanza di tempo da un’infezione streptococcica ed è caratterizzata da manifestazioni ossessive-compulsive o da tic.

Un’infezione streptococcica può indurre anche la comparsa di manifestazioni psoriasiche caratteristiche [psoriasi guttata].

La penicillina, e in particolare la penicillina V [fenossimetilpenicillina], è il farmaco di prima scelta nelle infezioni da SBEGA: è efficacissima, ha un costo contenuto, scarsissimi effetti tossici ed è sicura: essa purtroppo non è più in commercio in Italia da qualche anno. Tutti i ceppi isolati mantengono ancora, dopo oltre 50 anni di uso continuativo, la loro iniziale sensibilità. Un trattamento ben condotto eradica lo streptococco e porta a guarigione l’infezione, ne impedisce l’evoluzione settica e diminuisce la possibilità d’insorgenza della malattia reumatica. Nessuna influenza ha invece sulla comparsa della glomerulonefrite acuta poststreptococcica.

Lo scopo del trattamento è quello di mantenere nel sangue per 10 giorni livelli di penicillina tali da eliminare tutti gli streptococchi.
L’uso di antibiotici a largo spettro, di maggior costo, o di macrolidi, che inducono spesso elevate resistenze, non è affatto necessario [Gerber MA et al, 2009].

Esiste obbligo di notifica [classe II]. Nella circolare n. 4 del Ministero della Sanità del 13 marzo 1998 viene ricordata la necessità dell’isolamento per 48 ore dei soggetti affetti da scarlattina, a partire dall’inizio della terapia antibiotica. Sono necessarie precauzioni per secrezioni e liquidi infetti per 24 ore dall’inizio del trattamento antibiotico. In caso di ricovero ospedaliero è necessaria la disinfezione continua di secrezioni purulente e degli oggetti con queste contaminati.

Il vaccino

Gli studi per ottenere un vaccino contro lo SBEGA sono iniziati una sessantina di anni fa.
Le vie che sono state seguite per la sua preparazione sono fondamentalmente due:

  1. vaccini contenenti i determinanti della virulenza, presenti in differenti sierotipi
  2. vaccini basati sulle regioni tipo-specifiche, riguardanti la proteina M

Vaccini preparati con antigeni comuni a diversi tipi di SBEGA

Molti dei determinanti della virulenza contengono epitopi che sono comuni alla maggioranza dei sierotipi.

Per esempio C5a-peptidasi, che è espressa da almeno 40 tipi di SBEGA, è utilissima per i batteri perché rompe il fattore 5 del complemento, che di norma attrae i polimorfonucleati nella sede dell’infezione. Si pensa che l’induzione di anticorpi neutralizzanti verso questo enzima streptococcico sarebbe potuta essere utile per l’arresto della crescita batterica, in seguito all’accorrere dei neutrofili. Infatti, i topi immunizzati per via nasale con la C5a-peptidasi ricombinante vennero protetti dalla colonizzazione faringea da parte di molti tipi di SBEGA [Ji Y et al, 1997 ; Shet A et al, 2003]. Altre proteine sono state isolate e provate [acido ialuronico della capsula, fibronectina e altre] per la vaccinazione, senza dimostrare alcuna effettiva possibilità preventiva.

Vaccini costituiti dalle regioni N-terminali, tipo-specifiche delle proteine M

Venne fin dall’inizio considerato non utilizzabile un vaccino preparato con i germi interi uccisi, perché avrebbe significato un insopportabile rischio di complicazioni immunologiche [malattia reumatica e glomerulonefrite acuta].

Le proteine M sono sierologicamente distinte grazie ai domini ipervariabili del loro N-terminale. Come abbiamo visto sono almeno un centinaio, per cui la maggior parte dei soggetti acquisisce più di un’infezione streptococcica durante la sua vita.

I tentativi per sviluppare vaccini contro lo SBEGA si sono basati sull’osservazione che gli anticorpi battericidi erano diretti verso la proteina M e che questi anticorpi persistevano in circolo per oltre 30 anni dopo l’infezione naturale. Le ricerche furono quindi rivolte verso le proteine M, estratte da molti sierotipi di streptococco, mischiate insieme per formare vaccini multivalenti, da somministrare ai soggetti umani senza aver paura di reazioni tossiche.

Su queste basi è stato ipotizzato che l’uso di vaccini multivalenti con diverse proteine M tipo-specifiche evochi la produzione di anticorpi opsonizzanti protettivi contro i più importanti sierotipi di SBEGA da un punto di vista epidemiologico. La preparazione di questi vaccini è risultata ovviamente complessa e il loro sviluppo nel passato è stato contrastato da alcuni significativi ostacoli che oggi possono essere superati [Dale JB, 1999].

Le prime difficoltà sorsero quando le ricerche iniziarono con il sierotipo 5 di streptococco, un sierotipo altamente prevalente e reumatogeno. Nel corso degli studi, questo antigene risultò essere immunogenico, ma non evocava solo anticorpi battericidi, ma anche anticorpi che cross-reagivano con il miocardio umano. Questo risultato non apparve del tutto inaspettato e dimostrò per la prima volta che gli epitopi autoimmuni sono contenuti nella struttura covalente della proteina M tipo-5.

Sebbene non ci fossero prove sicure che le proteine M fossero interessate nell’immunopatogenesi della malattia reumatica o della cardite reumatica, la presenza di epitopi che cross-reagivano sollevò la possibilità teorica che le proteine M stesse potessero indurre la malattia reumatica, proprio una della malattie che i vaccini si pensava potessero prevenire.

La maggior parte degli anticorpi verso le proteine M cross-reagiscono con le proteine del miocardio, con gli antigeni dei gangli basali del cervello e anche con antigeni della cartilagine articolare, cioè con i tre organi che sono interessati nella malattia reumatica [cuore, cervello e articolazioni].

Questa osservazione ha portato a una serie di studi per identificare le strutture delle proteine M che contengono epitopi protettivi e quelle che cross-reagiscono con i tessuti, nella speranza di poter separare le due attività funzionali, in modo che i vaccini potessero essere preparati, senza il timore di epitopi ad attività autoimmune.

Le prime ricerche hanno dimostrato che gli epitopi protettivi e quelli che cross-reagiscono con i tessuti di molte proteine M sono localizzati in regioni differenti della molecola. Le regioni M-terminali delle proteine M contengono epitopi che evocano anticorpi con attività fortemente battericida ed è meno facile che esse evochino anticorpi che cross-reagiscono con i tessuti. Dale [Dale JB et al, 1996], usando la tecnica ricombinante, ha preparato proteine ibride complesse, contenenti i peptidi N-terminali delle proteine M da differenti sierotipi di SBEGA, inizialmente con 4 diverse proteine M e successivamente con 8.

L’uso di questo vaccino, per via parenterale, nei conigli e nei topi evocò la formazione di anticorpi opsonizzanti e nessun anticorpo che reagisse con i tessuti. L’aggiunta di sali di alluminio o di adiuvante di Freund ha permesso di migliorare l’immunogenicità ma permane la scarsità di dati e si procede per tentativi non sempre positivi.

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