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La tularemia è una zoonosi, causata da Francisella tularensis, un piccolo coccobacillo intracellulare facoltativo, immobile, pleiomorfo, Gram negativo, che nell’uomo causa una malattia febbrile letale. Sebbene la malattia naturale sia rara, c’è oggi su di essa un rinnovato interesse per il suo uso potenziale nella guerra batteriologica.

La tularemia è soprattutto una malattia del regno animale; l’infezione degli esseri umani è incidentale e in generale dipende dal contatto con insetti ematofagi o con animali infetti vivi o morti. La malattia è caratterizzata da differenti quadri clinici, il più comune dei quali consiste di una lesione ulcerativa nella sede d’inoculazione, con linfoadenopatia regionale o linfadenite.

Il quadro dell’infezione prevede varie sindromi:

  • malattia ulceroghiandolare e ghiandolare
  • polmonite
  • tularemia orofaringea
  • tularemia oculoghiandolare [sindrome di Parinaud]
  • tularemia tifoidea

I due tipi (biovar) principali sono:

  • la Francisella tularensis, biovar tularensis [Jellison tipo A]
  • la Francisella tularensis, biovar holartica [Jellison tipo B].

Il tipo A determina nell’uomo malattie più gravi ed è più diffuso nel Nord America, mentre il tipo B induce malattie meno gravi e si ritrova soprattutto in Europa e in Asia. Il tipo A è associato alle zecche, ai conigli e alle lepri, mentre il tipo B è associato alle zanzare, agli hamster, ai roditori, all’acqua e agli animali marini.

In Italia dal 2000 al 2008 l’incidenza della tularemia è sempre stata molto bassa: da 2 a 6 casi per anno, quasi tutti presenti in Toscana e in minima parte in Umbria. Solo nel 2008 si è verificata in Toscana una piccola epidemia con 43 casi [Bollettino epidemiologico nazionale, 2010]. Negli anni 2004 e 2007 nessun caso è stato segnalato in Italia. Soggetti al di sotto dei 15 anni non sono stati mai notificati, se si esclude il 2008, quando si verificarono due casi, in coincidenza dell’epidemia toscana. Nessun morto per tularemia nei primi anni 2000 [021 della Classificazione analitica, Cause di morte. ISTAT].

Negli Stati Uniti dal 1990 al 2000 sono stati notificati 1368 casi in 44 Stati.

Per la Francisella tularensis un gran numero di animali serve come reservoir: essa può penetrare attraverso la cute sana e le membrane mucose. La trasmissione può avvenire attraverso il morso di una zecca infetta o la puntura di un altro insetto, ma anche attraverso il contatto con animali infetti o con le loro carcasse, come dal consumo di acqua o di cibi contaminati o infine attraverso campioni in laboratorio. Essa tuttavia non viene trasmessa da persona a persona. Per l’uomo la porta di ingresso più comune è la cute insieme alle membrane mucose, ma essa può essere rappresentata anche dal morso di un animale infetto o attraverso un’abrasione.

Per produrre infezione sono necessari 108 batteri, se essi sono ingeriti, ma ne bastano 10 se essi sono inalati. Entro 48–72 ore dall’introduzione nella cute, una papula rossa, dolente e pruriginosa appare nel punto di ingresso; a questa fa seguito un ingrandimento della papula, che si ulcera, con una base nera, seguita da una linfoadenopatia regionale. A livello dei linfonodi si forma un granuloma; può manifestarsi batteriemia con interessamento del sistema reticolo-endoteliale.

L’inoculazione per via congiuntivale può portare a un’infezione dell’occhio con linfoadenopatia preauricolare.

Il periodo d’incubazione è di 3 giorni [da 1 a 21].

L’anamnesi e l’esame del paziente suggeriscono la diagnosi di tularemia, specialmente se il paziente vive in un’area ad alta endemicità.

Le prove di laboratorio sul sangue forniscono pochi elementi, a parte la sierologia [prova di agglutinazione]: un tasso ≥160 fa porre la diagnosi, in un paziente con anamnesi compatibile e reperti tipici. Anche un aumento di 4 volte il titolo, nell’arco di 2–3 settimane è diagnostico. Dopo la guarigione un titolo di 1:20/1:80 rimane per tutta la vita.

Tutti i tipi di Francisella tularensis sono sensibili alla streptomicina e alla gentamicina [5 mg/kg/die in due dosi, per intramuscolo o per via venosa, per 7–10 giorni]. Dopo 24–48 ore di trattamento inizia la defervescenza. La prognosi è buona se la malattia viene riconosciuta e trattata.

La prevenzione si basa sull’evitare l’esposizione. I repellenti sono essenziali nelle aree infestate da zecche. Vanno evitati contatti con animali ammalati o morti. La carne degli animali uccisi con la caccia deve essere toccata con guanti di gomma e dev’essere ben cotta. Agenti antimicrobici profilattici non sono efficaci per prevenire la tularemia e non andrebbero usati dopo l’esposizione.

Il vaccino

È disponibile un vaccino, che viene usato soltanto nei soggetti adulti, sottoposti a rischi elevati, come i veterinari: questo vaccino non è raccomandato nei bambini.

Al momento attuale non c’è un vaccino disponibile in commercio, anche se alla metà del secolo scorso è stato riconosciuto un vaccino che difende con successo gli esseri umani. Si tratta di un vaccino vivo attenuato che non è in commercio in Italia.

Vaccini inattivati e vaccini a subunità

Tentativi di preparare un vaccino a subunità sono stati fatti utilizzando un nuovo adiuvante costituito da complessi immuno-stimolanti [ISCOM]: batteri uccisi, adiuvati con questa preparazione, hanno determinato protezione negli animali da esperimento [topo] quando somministrati per via generale o per aerosol [Eyels JE et al, 2008]. Tuttavia, questo adiuvante non è stato ancora validato nell’uomo, per cui sono necessari ulteriori studi prima della sua introduzione.

Vaccino vivo attenuato

A metà del secolo scorso è stato preparato un vaccino vivo attenuato a partire da un vaccino Russo, che permetteva la crescita di due varianti fenotipiche distinguibili dal colore delle colonie [grigio o blu], quando guardate a luce obliqua.

La variante blu fu capace d’indurre una risposta immune protettiva nel topo, mentre la variante grigia non indusse immunità. La variante blu è stata ulteriormente manipolata, prima di indicarla come il vaccino per la Francisella tularensis.

Questo vaccino è stato provato in volontari umani nella “Operation Whitecoat” e successivamente è stato usato in operatori di laboratorio, fra i quali ha determinato una riduzione delle infezioni acquisite di tularemia.

Sono state valutate anche altre vie come la scarificazione e l’aerosol. Sebbene la somministrazione per aerosol induca una più solida immunità nei volontari, la maggior parte dei soggetti ricevette una vaccinazione con scarificazione. Si è sviluppata una piccola lesione nella sede d’inoculazione, suggerendo che la vaccinazione determina una forma lieve di tularemia linfoghiandolare.

È stato osservato nei volontari che il vaccino determina una forte risposta in cellule CD4+ e CD8+, insieme a un’ottima risposta anticorpale [Elkins KI et al, 2007]; nell’uomo la memoria immunitaria persiste per molti anni.

Nonostante questo vaccino sia stato usato per decenni per immunizzare moltissimi soggetti, esso non ha avuto il riconoscimento dalle autorità regolatorie. Le ragioni di questa mancanza sono complesse: esse includono l’assenza di conoscenze sulle basi dell’attenuazione, sulla virulenza residua e sulla presenza in alcuni lotti di vaccino dei due fenotipi, quello blu e quello grigio [Oyston PCF, 2009].

La disponibilità dei dati completi sul genoma della Francisella ha permesso di facilitare l’identificazione dei geni inattivati nel vaccino vivo attenuato [Petrosino JF et al, 2006]: due di questi geni sono pilA e FTT0918. La mutazione di questi geni sia singolarmente, sia in combinazione, induce l’attenuazione dei ceppi completamente virulenti. Questi risultati forniscono la base per la preparazione di un ceppo razionalmente attenuato e faciliteranno l’approvazione di questo vaccino per uso umano [Oyston PCF, 2009].

 

 

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