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Lo scopo di un vaccino contro i rotavirus è quello di impedire le malattie da moderate a gravi e non quello, irraggiungibile, d’impedire le forme lievi di diarrea da rotavirus. Quindi fra gli scopi di un vaccino contro i rotavirus c’è soprattutto quello di ridurre il numero dei bambini che necessitano di un ricovero in ospedale per una grave disidratazione o in pronto soccorso per una diarrea profusa.

In altre parole non si tratta di prevenire la gastroenterite da rotavirus mediante le stesse modalità, proposte per altre malattie: nel caso del rotavirus il bambino è destinato naturalmente a essere infettato più volte nei primi anni di vita. Lo scopo è quello di fare in modo che la prima infezione sia quella causata dal vaccino vivo attenuato e non quella dovuta al virus selvaggio.

Siamo quindi di fronte a un vaccino il cui obiettivo è quello del controllo della malattia e in particolare la prevenzione delle forme clinicamente gravi, piuttosto che la prevenzione dell’infezione in se stessa, né tantomeno l’impossibile eradicazione.

E’ questo un aspetto della vaccinazione contro i rotavirus che gli operatori sanitari, addetti alla vaccinazione, non espongono e non rendono noto alla popolazione, contribuendo così a generare una catena di equivoci sugli obiettivi che s’intende perseguire.

Il vaccino contro i rotavirus è rivolto a esercitare la propria funzione soprattutto nei Paesi in via di sviluppo dove la mortalità per rotavirus è ancora molto alta a seguito di una serie di carenze igieniche e strutturali.

Durante gli ultimi vent’anni sono stati studiati soprattutto tre tipi di vaccini antirotavirus:

  • un vaccino monovalente con ceppi di origine umana
  • un vaccino multivalente con virus derivati dal riarrangiamento di ceppi di origine umana-animale [RotaShield e RotaTeq]
  • un vaccino con ceppi di rotavirus umani, vivi e attenuati [Rotarix]

I vaccini di prima generazione si basarono su un approccio “jenneriano”, nel quale i ceppi di rotavirus non umani [bovini, ovini e scimmie rhesus] vennero somministrati a lattanti, ritenendo che essi risultassero attenuati negli esseri umani e che conferissero una protezione eterotopica contro i ceppi di rotavirus incontrati nelle comuni situazioni epidemiologiche. Gli scarsi risultati portarono all’abbandono dei vaccini derivati da ceppi animali monovalenti.

Si giunse così alla preparazione di un vaccino quadrivalente basato sul riassortimento di ceppi umani e scimmie Rhesus: è questa la storia del vaccino RotaShield preparato dalla Wyeth-Lederle [ora Pfizer] che venne introdotto in commercio nel 1998. Ma un anno più tardi venne ritirato dal commercio in quanto i neonati vaccinati andavano incontro a invaginazione intestinale, entro 7-10 giorni dalla vaccinazione, ovvero uno scivolamento di un tratto dell’intestino dentro un altro tratto dello stesso intestino, con conseguente ostruzione intestinale. L’invaginazione intestinale è una condizione potenzialmente minacciante la vita che causa un forte dolore addominale. Un ritardo nell’intervento chirurgico può comportare un esito fatale.

Dopo il ritiro del RotaShield, seguirono alcuni anni di paralisi della ricerca nella preparazione di un vaccino contro i rotavirus.

Nel 2003 il Vaccine Fund e la GAVI annunciarono un progetto triennale [del valore di 30 milioni di dollari] per accelerare la produzione di un vaccino [tralasciamo le espressioni di circostanza “sicuro ed efficace”] contro i rotavirus da impiegare nei Paesi in via di sviluppo.

Due vaccini, uno monovalente [Rotarix] e uno multivalente [Rotateq], furono individuati e approvati dai pediatri degli USA che si erano dichiarati a favore della reintroduzione di un vaccino contro i rotavirus. Entrambi i vaccini, a giugno 2010, sono stati protagonisti in negativo sul mercato americano per una sospetta contaminazione con DNA di virus suino.

Vaccino pentavalente RotaTeq

Uno dei due nuovi vaccini contro i rotavirus è rappresentato dal RotaTeq, prodotto dalla Merck  e dalla Sanofi Pasteur MSD in specifico per il mercato italiano. Esso deriva dall’assortimento di ceppi umani e bovini di rotavirus. In particolare il vaccino è così costituito:

  • quattro rotavirus, che esprimono proteine del capside esterno [G1, G2, G3, G4] di ceppi umani di rotavirus, riarrangiati con una proteina P7 di un ceppo bovino
  • il quinto virus esprime la proteina P1A di un ceppo originario umano di rotavirus e la proteina G6 del capside esterno di un ceppo originario bovino

Il vaccino è quindi costituito da sette antigeni: G1, G2, G3, G4, P1,G6, P7. Viene somministrato per bocca, non richiede alcun rapporto speciale con l’alimentazione, né richiede l’uso di un tampone per neutralizzare l’acidità dello stomaco. Deve essere conservato in frigorifero alla temperatura di 2-8 °C. La schedula di somministrazione, in continua evoluzione verso l’uso sempre più precoce, escludeva di fatto la somministrazione delle altre vaccinazioni di base e prevedeva inizialmente 3 dosi per bocca, a 2, 4 e 6 mesi, a cominciare dai 2 mesi di età [prima dose fra 6 e 12 settimane; età minima 6 settimane] della soluzione pronta per l’uso, a distanza di 1-2 mesi l’una dall’altra. Distanza minima fra le dosi 4 settimane. La vaccinazione veniva iniziata entro l’età di 12 settimane e compiuta entro le 26 settimane.

Importante ricordare/sapere che non si deve somministrare una seconda dose di vaccino contro i rotavirus in un bambino che abbia rigurgitato, sputato o vomitato durante o dopo la somministrazione del vaccino. Non esistono tuttavia dati sui benefici e sui rischi della somministrazione di una seconda dose.

Non è stata stabilita una relazione fra le risposte immunitarie alla vaccinazione contro i rotavirus e la protezione dalla gastroenterite da rotavirus. E’ stato usato l’aumento dei titoli anticorpali sierici IgA gruppo-specifici come una delle misure empiriche per stabilire l’immunogenicità del vaccino pentavalente. E’ poi stata definita come sieroconversione l’aumento di tre volte del titolo degli anticorpi da prima della vaccinazione a 2-6 settimane dopo la terza dose. La sieroconversione per anticorpi IgA verso i rotavirus è risultata del 93-100% fra 439 bambini [notare il numero irrisorio!], che avevano ricevuto il vaccino pentavalente, contro il 12-20% di 397 bambini che avevano ricevuto il placebo, negli studi di fase III. Per tutte queste ragioni il correlato di protezione non è stato ancora sicuramente riconosciuto.

Il virus del vaccino viene talvolta eliminato con le feci: dopo la somministrazione del vaccino pentavalente la diffusione con le feci avviene in circa il 9% dei vaccinati dopo 1 dose, ma di rado dopo le successive. L’eliminazione con le feci è stata trovata già al primo giorno dopo la vaccinazione o al massimo dopo 15 giorni; è risultata più frequente tra il quarto e il sesto giorno. Diffusione e trasmissione non sono considerate con apprensione perché si tratta di virus attenuati, anche se la maggioranza degli esperti suggerisce di proteggere la famiglia e viene caldamente raccomandato il lavaggio delle mani dopo aver cambiato il pannolino.

Tra gli effetti collaterali emersi nelle varie prove cliniche sono stati considerati la febbre, il vomito, la diarrea, l’irritabilità, la polmonite, e la Sindrome di Kawasaki.

Vaccino monovalente Rotarix

Questo vaccino deriva dal ceppo umano 4414, vivo e attenuato, preparato dalla GlaxoSmithKline.

Si tratta di un ceppo isolato nel 1988 in un bambino di 15 mesi, a Cincinnati, sottoposto a 33 passaggi su cellule di rene di scimmia verde africana, e poi a ulteriori passaggi su cellule Vero [abbreviazione di Verda Reno – linea cellulare continua ben differenziata la cui origine sono il rene o il polmone di scimmia verde africana].

Questo vaccino offrirebbe un’ipotetica protezione contro i rotavirus G1P, perché è composto sola da questo tipo. La sua composizione monocomponente permette una limitazione nella spesa per la sua preparazione.

Studi randomizzati e controllati, eseguiti in vari paesi [Finlandia, Brasile, Messico, Venezuela, Singapore dove mergono dati positivi], dimostrano un’ipotetica sicurezza anche se non è stata ancora stabilita una relazione fra il livello della risposta anticorpale al vaccino contro i rotavirus e realtiva protezione nei confronti della gastroenterite da rotavirus.

La diffusione nell’ambiente del virus emesso con le feci si riscontra nel 25% dei vaccinati, con punte massime dopo 7 giorni dalla prima dose. Non è stata valutata la trasmissibilità del virus, ma sono stati riscontrati casi di documentata trasmissione fra i contatti, fra i quali non sono stati dimostrati sintomi di gastroenterite acuta da rotavirus.

In due prove cliniche [Thailandia e Finlandia] è stata studiata l’escrezione con le feci dell’antigene virale e del virus vivo dopo somministrazione del Rotarix: dopo la prima dose nel 56% dei vaccinati thailandesi venne eliminato l’antigene e nel 46% il virus vivo, mentre in Finlandia venne rilevata nel 58% l’eliminazione dell’antigene e nel 45% l’eliminazione del virus vivo. Dopo 7 giorni l’eliminazione fu rispettivamente del 25,6% e del 26,5%.

Presenza di frammenti di DNA di circovirus di maiale nei vaccini

Come anticipato precedentemente, il 22 marzo 2010 la FDA rilascia un comunicato nel quale viene riportato che un gruppo di ricercatori accademici indipendenti, usando una nuova metodica, hanno trovato frammenti di DNA di circovirus 1 di maiale [PCV1] nel Rotarix della GlaxoSmithKline.

Viene comunicato altresì che, a quel momento, nell’altro vaccino, il RotaTeq, non si dimostrava la presenza di PCV1.

La FDA raccomanda che i clinici e i servizi sanitari degli Stati Uniti sospendano temporaneamente l’uso del Rotarix, come precauzione, e lo sostituiscano con la somministrazione del RotaTeq.

Sempre il 22 marzo 2010 l’OMS raccomanda di non praticare alcun cambiamento nell’uso del vaccino Rotarix.

Il 6 maggio 2010 l’azienda Merck comunica ufficialmente che frammenti di DNA del circovirus 1 e 2 sono stati trovati, a livelli molto bassi, anche nel vaccino RotaTeq.

Si giunge così da parte della FDA alla sospensione dei due vaccini contro i rotavirus, Rotarix e RotaTeq.

Questa volta sia l’EMEA, sia l’italiana AIFA [6 luglio 2010] dispongono, a solo scopo cautelativo, di non utilizzare questi vaccini fino a quando non siano disponibili i risultati di ulteriori accertamenti sulla contaminazione.

Preceduta dalla FDA e dall’EMEA, l’AIFA revoca il divieto di utilizzo in data 22 luglio 2010, disposto a seguito dell’individuazione di frammenti di DNA di PCV1  e PCV2 in alcuni lotti di vaccino.

Il 21 febbraio 2013 l’EMEA apre un progetto di orientamento, sui prodotti contaminati della GSK e della Merck, prendendo in considerazione la tripsina suina. Nella produzione di alcuni vaccini antinfluenzali e in particolare dei vaccini anti-rotavirus, la tripsina suina è utilizzata per attivare il virus. Ma, siccome la tripsina deriva dal pancreas del maiale, il suo uso comporta un rischio di contaminazione con numero elevato di agenti biologici.

Questo, brevemente, è ciò che è accaduto alla GSK e alla Merck, e ciò che l’EMEA non vuole accada nuovamente consigliando i produttori di vaccini a porre rimedio a questi rischi attraverso lo screening, il trattamento e il controllo di qualità.

AIFA non pervenuta!

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